O que o exame de HE4 mostra
O HE4 (proteína 4 do epidídimo humano) é uma pequena glicoproteína, codificada pelo gene WFDC2, que os tecidos saudáveis das vias aéreas e do trato reprodutor produzem em quantidades mínimas, mas que muitos cânceres epiteliais de ovário produzem em excesso. Seu nível no sangue, em pmol/L, reflete quanto dessa proteína associada a tumores está circulando. O StatPearls observa que o HE4 é detectável no tecido do câncer de ovário com uma especificidade de cerca de 96%, razão pela qual se tornou um marcador padrão para avaliar uma massa ovariana (anexial) e para acompanhar mulheres já tratadas da doença.
Seu papel difere do marcador com o qual quase sempre é solicitado. O CA-125 se eleva na maioria dos cânceres de ovário avançados, mas também sobe com a menstruação, a endometriose, os miomas, a infecção pélvica e a gravidez, de modo que, sozinho, gera muitos falsos alarmes. O HE4 é bem menos influenciado por essas condições benignas, o que lhe dá uma especificidade maior — e, como de um quinto a um terço dos cânceres de ovário não elevam o CA-125, o HE4 pode sinalizar uma doença que o marcador mais antigo não detecta. Os dois são combinados, junto com o estado menopausal, no escore ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) para classificar uma mulher com massa pélvica em um grupo de risco mais alto ou mais baixo.
O que o HE4 não é: um exame de rastreamento. O National Cancer Institute dos Estados Unidos o classifica como um marcador usado para planejar o tratamento, avaliar a progressão e monitorar uma recidiva — não para encontrar câncer em mulheres saudáveis.
Valores normais do HE4
O HE4 é informado em pmol/L (às vezes escrito pM; os dois são idênticos). Ao contrário de muitos exames de sangue, ele não tem uma unidade convencional e outra do SI separadas — o pmol/L é usado no mundo todo —, de modo que os laudos dos Estados Unidos e da Europa indicam o mesmo número. O que desloca o ponto de referência é o estado menopausal e a idade, já que o HE4 sobe naturalmente à medida que a mulher envelhece.
| Grupo | Orientação, pmol/L (= pM) |
|---|---|
| Mulheres, na pré-menopausa | abaixo de ~70 |
| Mulheres, na pós-menopausa | abaixo de ~140 |
| Com função renal reduzida | mais alto — interpretar com a TFGe |
| Homens / crianças | depende do método — use a faixa do seu laboratório |
Esses são os pontos de corte mais usados, mas dependem do método (as plataformas EIA, ECLIA e CMIA diferem) e nenhuma faixa única serve para toda a população. O HE4 é interpretado sobretudo pelo escore ROMA, e não por um número isolado: um resultado acima do limiar ROMA do laboratório indica um risco mais alto de câncer epitelial de ovário e motiva o encaminhamento. Os valores de referência dependem do laboratório, do sexo, da idade e do estado menopausal — interprete sempre o seu resultado de acordo com o seu próprio laudo.
Por que o HE4 fica alto
Em um marcador tumoral, o valor alto é a direção que importa. Um HE4 elevado é um sinal para investigar, nunca um diagnóstico por si só. Causas, aproximadamente por frequência:
- As causas não oncológicas são comuns. A função renal reduzida é o principal motivo benigno — o HE4 é eliminado pelos rins, então sobe aos poucos à medida que a TFGe cai, razão pela qual a creatinina é avaliada junto. A idade mais avançada e o tabagismo também o elevam.
- Câncer epitelial de ovário, sobretudo os subtipos seroso e endometrioide — a razão de o exame existir; o HE4 muitas vezes se eleva mais cedo que o CA-125 na doença em estágio inicial.
- Câncer de endométrio (do útero), no qual o HE4 está frequentemente elevado.
- Outras neoplasias malignas: com destaque para o adenocarcinoma de pulmão e, com menos frequência, os cânceres de mama, de pâncreas e do trato gastrointestinal.
- Doenças benignas do pulmão, do fígado ou do coração — fibrose pulmonar, cirrose e insuficiência cardíaca podem elevá-lo de forma modesta, já que o HE4 também acompanha a fibrose.
Quando é urgente? Uma massa pélvica com HE4 alto, CA-125 elevado e um escore ROMA acima do limiar do laboratório exige encaminhamento rápido a uma equipe de oncologia ginecológica. Em uma mulher já tratada de câncer de ovário, uma tendência de alta do HE4 pode ser o primeiro sinal de recidiva e deve chegar rapidamente ao seu oncologista.
Por que o HE4 fica baixo
Um HE4 baixo ou normal é o achado esperado e tranquilizador — nenhuma doença o reduz de forma anormal, então um número baixo não é, em si, um problema. O que importa é o que um valor normal descarta e o que não descarta.
Um HE4 normal não exclui o câncer de ovário. Os carcinomas mucinosos de ovário e os tumores de células germinativas muitas vezes secretam pouco ou nenhum HE4, de modo que o marcador pode parecer normal com o câncer presente. É exatamente por isso que o HE4 nunca é usado sozinho: ele é associado ao CA-125 e, quando há suspeita de um tumor mucinoso ou gastrointestinal, ao CEA e ao CA 19-9; em mulheres mais jovens com uma massa ovariana, acrescenta-se a AFP para detectar tumores de células germinativas. Um HE4 normal com sintomas preocupantes ou uma massa suspeita ainda exige avaliação de um especialista.
O que avaliar junto com o HE4
O HE4 quase nunca é interpretado isoladamente. É solicitado junto com:
- CA-125 — seu marcador parceiro; combinado com o HE4 e o estado menopausal no escore ROMA.
- CEA — ajuda quando há suspeita de um tumor mucinoso de ovário ou de um tumor primário gastrointestinal.
- CA 19-9 — elevado em tumores mucinosos de ovário e em tumores de pâncreas e do trato gastrointestinal que o HE4 pode não detectar.
- AFP — acrescentada em mulheres mais jovens para detectar tumores de células germinativas do ovário.
- CA 15-3 — considerado quando um tumor primário de mama entra no diagnóstico diferencial.
- creatinina — função renal; uma TFGe baixa eleva o HE4 sem que haja câncer.
O que fazer diante de um resultado alterado
- Não entre em pânico nem se autodiagnostique. Um único HE4 elevado não é prova de câncer — doença renal, tabagismo e idade também o elevam.
- Interprete no contexto. O HE4 é lido junto com o CA-125, o estado menopausal (o escore ROMA) e uma ultrassonografia pélvica — não como um número isolado — e seu médico avalia primeiro a função renal e o tabagismo. O MedlinePlus faz a mesma observação sobre o CA-125: a maioria dos resultados elevados em mulheres sem outros problemas de saúde não é câncer.
- Procure o médico certo. Comece pelo seu clínico geral ou ginecologista. Se uma massa parecer suspeita ou o escore de risco estiver alto, o NICE recomenda o encaminhamento a uma equipe especializada em câncer ginecológico — os resultados são melhores quando um ginecologista oncologista conduz o cuidado.
- Durante o acompanhamento após o tratamento do câncer de ovário, uma tendência de alta ao longo de vários exames importa mais do que qualquer valor isolado; sua equipe de oncologia decide os próximos passos.
- Lembre-se de que não é uma ferramenta de rastreamento. A USPSTF recomenda não fazer o rastreamento do câncer de ovário em mulheres de risco médio, porque não reduz mortes e leva a cirurgias desnecessárias.
Perguntas frequentes
O HE4 é um exame de rastreamento para o câncer de ovário?
Não. O HE4 não é aprovado para rastrear mulheres saudáveis, e a USPSTF recomenda não fazer o rastreamento do câncer de ovário em mulheres de risco médio. Ele é usado para avaliar uma massa pélvica já conhecida — com o CA-125, no escore ROMA — e para monitorar mulheres já tratadas da doença.
Qual é um nível normal de HE4?
A maioria dos laboratórios usa abaixo de cerca de 70 pmol/L antes da menopausa e abaixo de cerca de 140 pmol/L depois da menopausa, mas os pontos de corte dependem do método. O HE4 também sobe com a idade e com a função renal reduzida, então os resultados são interpretados de acordo com a faixa do seu próprio laboratório.
O que significa um HE4 alto?
Um HE4 elevado é um sinal para investigar, não um diagnóstico. É mais preocupante quando acompanha uma massa pélvica e um escore ROMA alto, mas doença renal, tabagismo, idade mais avançada e alguns cânceres de pulmão e de outros órgãos também podem elevá-lo.
O HE4 pode estar normal se eu tiver câncer de ovário?
Sim. Os tumores mucinosos e de células germinativas do ovário muitas vezes não elevam o HE4, então um resultado normal não descarta o câncer. É por isso que ele é associado ao CA-125 e, quando necessário, ao CEA, ao CA 19-9 ou à AFP.
Qual é a diferença entre o HE4 e o CA-125?
Os dois são marcadores de câncer de ovário, mas o HE4 é elevado com menos frequência por condições benignas como a endometriose, o que o torna mais específico. Combinar os dois no escore ROMA funciona melhor do que usar qualquer um dos marcadores isoladamente.
